Ndin ti pioglitazone ni itọju awọn alaisan ti o ni àtọgbẹ iru 2

KEYWORDS: àtọgbẹ, hyperglycemia, awọn erekusu ti Langerhans, hepatotoxicity, troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone, Baeta

Ọna pataki ti pathogenesis ti iru àtọgbẹ 2 jẹ iṣeduro insulin (IR), eyiti o yorisi kii ṣe si hyperglycemia nikan, ṣugbọn o tun mu iru awọn okunfa eewu bẹẹ fun idagbasoke awọn arun inu ọkan ati ẹjẹ ati dyslipidemia. Ni iyi yii, ẹda ati lilo ni itọju ti awọn alaisan pẹlu awọn oogun taara ti o ni ipa lori IR jẹ itọsọna ti o ni ileri ni itọju ti arun yii to ṣe pataki.

Lati ọdun 1996, ni itọju awọn alaisan ti o ni àtọgbẹ iru 2, a ti lo kilasi tuntun ti awọn oogun, ni idapo nipasẹ ẹrọ ti iṣe wọn sinu ẹgbẹ kan ti thiazolidinediones (TZD) tabi awọn aṣayẹwo insulin (ciglitazone, rosiglitazone, darglitazone, troglitazone, pioglitazone, anglitaziti ti o jẹ iwulo), akọkọ ti o jẹ iwulo, ti o jẹ iwulo akọkọ ti o jẹ aifọwọyi) awọn iṣan si hisulini. Laibikita ọpọlọpọ awọn atẹjade ti awọn 80-90s ti orundun to kẹhin ti a yasọtọ si iwadii deede ti ailewu ati ṣiṣe ti awọn agbo wọnyi, awọn oogun mẹta nikan lati inu ẹgbẹ yii ni a ti ṣafihan sinu adaṣe isẹgun - troglitazone, rosiglitazone ati pioglitazone. Lailorire, ni atẹle nipa aṣẹ troglitazone fun lilo nitori afihan hepatotoxicity lakoko lilo pẹ.

Lọwọlọwọ, awọn oogun meji ni a lo lati ẹgbẹ TZD: pioglitazone ati rosiglitazone.

Eto sisẹ ti thiazolidinediones

Ipa itọju ailera akọkọ ti TZD ni iru àtọgbẹ 2 ni lati dinku resistance insulin nipa jijẹ ifamọ ti awọn sẹẹli agbeegbe si insulin.

Resulin insulin (IR) han ni kutukutu ṣaaju iṣafihan ile-iwosan ti àtọgbẹ Iru 2. Ihuwasi dinku ti awọn sẹẹli ti o sanra si ipa ti antilipolytic ti hisulini nyorisi ilosoke onibaje ninu akoonu ti awọn ọra acids ọfẹ (FFA) ninu pilasima ẹjẹ. FFAs, ni ẹẹkan, pọ si resistance insulin ni ipele ti ẹdọ ati àsopọ iṣan, eyiti o yori si pọ si gluconeogenesis ati idinku imukuro glucose nipasẹ awọn iṣan wọnyi. Labẹ iru awọn ipo bẹẹ, awọn sẹẹli ti o sanra gbejade iṣuu awọn cytokines (okunfa negirosisi tumọ kan - TNF-a), interleukin (IL-6 ati resistin), eyiti o mu iṣakoro hisulini to wa lọwọ ati jijẹ atherogenesis. Iṣelọpọ nipasẹ awọn sẹẹli ọra ti cytokine miiran - adiponectin, eyiti o mu ifamọ ti awọn sẹẹli pọ si hisulini, dinku.

Thiazolidinediones jẹ agonists giga ti ibatan ti awọn olugba iparun ti o mu ṣiṣẹ nipasẹ olupolowo peroxisome - PPARg (olugba peroxisome proliferators-activation receptor), eyiti o jẹ ti idile ti awọn ifosiwewe transcription ti o ṣakoso ikosile ti awọn jiini ti o ṣe ilana iṣuu kodẹki ati ti iṣọn ara ara ni adipose ati iṣọn ara. Orisirisi awọn isopọ ti PPAR ni a mọ: PPARa, PPARg (awọn isalẹ 1, 2) ati PPARb / PPARd. PPARa, PPARg ati PPARd, eyiti o ṣe ipa pataki ninu ilana ilana adipogenesis ati IR. Ẹbun PPARγ ninu nọmba kan ti awọn eniyan, pẹlu eniyan, wa lori chromosome 3rd (agbegbe 3p25). Olumulo olugba PPARg ni a ṣafihan pupọ julọ ni awọn sẹẹli ti o sanra ati monocytes, o kere si iṣan iṣan, ẹdọ ati awọn kidinrin. Ipa pataki julọ ti PPARg ni iyatọ ti awọn sẹẹli adipose. PPARg agonists (TZD) pese ipilẹṣẹ ti adipocytes kekere ti o ni itara diẹ si insulin, eyiti o gba FFA lọwọlọwọ ati ṣe ilana ifipamọ ọra ti ọra ni subcutaneous kii ṣe iṣọn ọra visceral (3). Ni afikun, imuṣiṣẹ ti PPARg n ṣalaye si ikosile ti o pọ si ati gbigbe ti awọn gbigbe glukosi (GLUT-1 ati GLUT-4) si awo inu sẹẹli, eyiti o gba laaye gbigbe glukosi si ẹdọ ati awọn sẹẹli iṣan ati nitorinaa din gigiirinia. Labẹ ipa ti awọn agonists PPARg, iṣelọpọ ti TNF-idinku ati ifihan ti adiponectin pọ si, eyiti o tun mu ki ifamọra ti awọn eewu agbeegbe si insulin (4).

Nitorinaa, thiazolidinediones ni ilọsiwaju iṣetọju iṣọn si hisulini, eyiti a ṣe afihan nipasẹ idinku gluconeogenesis ninu ẹdọ, idiwọ lipolysis ninu adiro adipose, idinku ninu ifọkansi FFA ninu ẹjẹ, ati ilọsiwaju kan ni iṣamulo iṣuu glucose ninu awọn iṣan (Aworan 1).

Thiazoldinediones ko ṣe iwuri yomijade hisulini taara. Sibẹsibẹ, idinku ninu glukosi ẹjẹ ati FFA ninu ẹjẹ lakoko ti o mu TZD dinku glukosi ati awọn ipa lipotoxic lori awọn sẹẹli-b ati awọn eepo sẹẹli ati, ni akoko pupọ, yori si imudarasi hisulini ilọsiwaju nipasẹ awọn sẹẹli b-ẹyin (5). Awọn ẹkọ nipasẹ Miyazaki Y. (2002) ati Wallace T.M. (2004), ipa rere ti taara ti TZD lori iṣẹ ṣiṣe ti awọn sẹẹli bọn ni irisi idinku ti apoptosis ati ilosoke ninu ilọsiwaju wọn ni a fihan (6, 7). Ninu iwadi nipasẹ Diani A.R. (2004) o han pe iṣakoso ti pioglitazone si awọn ẹranko yàrá ti o ni àtọgbẹ oriṣi 2 ṣe alabapin si ifipamọ eto ti awọn erekusu ti Langerhans (8).

Idinku resistance insulin labẹ ipa ti pioglitazone ni a ti fi idi rẹ mulẹ ninu iwadi ile-iwosan nipa iṣiro awoṣe homeostasis NOMA (9). Kawamori R. (1998) ṣafihan ilọsiwaju kan ni agbeegbe iṣọn glukigọ ẹran ara lodi si iwọn lilo ọsẹ mejila ti pioglitazone ni iwọn lilo 30 miligiramu / ọjọ. afiwe pẹlu pilasibo (1.0 mg / kg × min. f. 0.4 mg / kg × min, p = 0.003) (10). Iwadi nipasẹ Benett S.M. et al. (2004), fihan pe nigbati a lo TZD (rosiglitazone) fun ọsẹ mejila ni awọn ẹni-kọọkan pẹlu ifarada iyọdajẹ, itọka ifamọ insulin pọ si nipasẹ 24.3%, lakoko ti o lodi si ipilẹ ti pilasibo, o dinku nipasẹ 18, 3% (11). Ninu iwadi ti a ṣakoso iṣakoso ti TRIPOD, ipa ti troglitazone lori ewu iru àtọgbẹ 2 ni awọn obinrin ara ilu Latin Amerika pẹlu itan-akọọlẹ ti awọn ọna aapani ti ka (12). Awọn abajade ti iṣẹ naa jẹrisi otitọ pe ni ọjọ iwaju ewu ibatan ti dagbasoke iru àtọgbẹ 2 ni ẹya ti awọn alaisan dinku nipasẹ 55%. O yẹ ki o ṣe akiyesi pe iṣẹlẹ ti iru àtọgbẹ 2 ni ọdun kan si troglitazone jẹ 5.4% ni akawe pẹlu 12.1% lodi si pilasibo. Ninu iwadi PIPOD ti o ṣii, eyiti o jẹ itẹsiwaju ti iwadii TRIPOD, pioglitazone tun ni nkan ṣe pẹlu idinku idinku ti àtọgbẹ iru 2 (igbohunsafẹfẹ ti awọn ọran ti a ṣawari tuntun ti iru àtọgbẹ 2 jẹ 4,6% fun ọdun kan) (13).

Ikun ifa suga-ẹjẹ ti pioglitazone

Awọn iwadii lọpọlọpọ ti lilo ile-iwosan ti pioglitazone ti fihan ipa rẹ ninu itọju awọn alaisan ti o ni àtọgbẹ oriṣi 2.

Awọn abajade ti awọn ijinlẹ iṣakoso alaabo multicenter ti fihan pe pioglitazone ni idinku glycemia mejeeji ni monotherapy ati ni apapo pẹlu awọn oogun hypoglycemic miiran ti oral, ni pataki pẹlu awọn itọsi metformin ati awọn itọsẹ sulfonylurea ti a lo ni lilo pupọ ni itọju ti awọn alaisan pẹlu iru alakan 2 (14, 15, 16, 16) 17).

Lati Oṣu Kẹwa ọjọ 2008, TZD miiran, rosiglitazone, ko ti niyanju fun lilo ni apapo pẹlu hisulini nitori ewu to ṣeeṣe ti ikuna aisun ọkan. Nipa eyi, ipo lọwọlọwọ ti awọn oludari diabetologists ni AMẸRIKA ati Yuroopu, ti o han ninu “Alaye asọye kan ti Ẹgbẹ Agbẹ Alakan Amẹrika ati Association European fun Iwadi Itọgbẹ” fun ọdun ti isiyi, jẹ diẹ airotẹlẹ, nitori gba lilo apapọ hisulini ati pioglitazone. O han ni, iru alaye yii da lori data lati awọn ijinlẹ isẹgun to ṣe pataki. Nitorinaa, afọju meji, aifẹ, iwadi-iṣakoso placebo ti a ṣe nipasẹ Matoo V. ni ọdun 2005 pẹlu awọn alaisan 289 ti o ni àtọgbẹ 2 ṣe afihan pe afikun ti pioglitazone si itọju isulini yorisi si idinku nla ninu ẹjẹ haipara ẹla (HbA1c) ati ãwẹwẹwẹwẹ gbigbẹ (18) . Bibẹẹkọ, o jẹ ibanilẹru pe, lodi si ipilẹ ti itọju ailera ni awọn alaisan, awọn iṣẹlẹ ti hypoglycemia ni a ṣe akiyesi nigbagbogbo diẹ sii ni igbagbogbo. Ni afikun, ilosoke ninu iwuwo ara lori ipilẹ ti insulini itọju insulini kere ju nigbati a ba ni idapo pẹlu pioglitazone (0.2 kg figagbaga pẹlu 4.05 kg). Ni akoko kanna, apapọ ti pioglitazone pẹlu hisulini jẹ pẹlu ifunmọ rere ninu iwoye ifun ẹjẹ ati awọn ipele awọn asami ti eewu eegun arun (PAI-1, CRP). Akoko kukuru ti iwadi yii (awọn oṣu 6) ko gba laaye itupalẹ ti awọn iyọrisi ẹjẹ. Fi fun ewu kan ti idagbasoke iṣọn-ọkan apọju pẹlu idapọ ti rosiglitazone pẹlu hisulini, ninu iṣe wa a ko ṣe ewu apapọ apapọ ni pioglitazone titi alaye igbẹkẹle nipa aabo pipe ti iru itọju ti gba.

Ipa ti pioglitazone lori awọn okunfa ewu fun arun inu ọkan ati ẹjẹ

Ni afikun si ipa hypoglycemic, TZD tun le ni ipa rere lori nọmba awọn okunfa ewu fun idagbasoke awọn arun inu ọkan ati ẹjẹ. Ti pataki pataki ni ipa ti awọn oogun lori oju-eegun ọfun ti ẹjẹ. Ni nọmba awọn ijinlẹ ti a ṣe ni awọn ọdun aipẹ, pioglitazone ti han lati ni ipa anfani lori awọn ipele ọra. Nitorinaa, iwadi ti a ṣe nipasẹ Goldberg R.B. (2005) ati Dogrell S.A. (2008) fihan pe pioglitazone lowers triglycerides (19, 20). Ni afikun, pioglitazone mu ki ipele ti ida-atherogenic ida ti ga iwuwo lipoprotein idaabobo awọ (HDL) ṣe. Awọn data wọnyi wa ni ibamu pẹlu awọn abajade ti iwadi Proactive (PROsisible pioglitAzone Trilinical Trial Ni awọn iṣẹlẹ macroVascular), ninu eyiti awọn alaisan 5238 ti o ni àtọgbẹ oriṣi 2 ati itan-akọọlẹ awọn ilolu macrovascular kopa ninu ọdun 3. Apapo ti pioglitazone pẹlu ounjẹ ati awọn aṣoju hypoglycemic oral lori akoko ti ọdun 3 ti akiyesi yori si ilosoke ti 9% ni awọn ipele HDL ati idinku 13% ninu triglycerides ni akawe si ibẹrẹ. Iwoye gbogbogbo, eewu ti dida infarction alailoye alailoyin ati ijamba cerebrovascular pẹlu lilo pioglitazone dinku dinku. O ṣeeṣe gbogbogbo ti awọn iṣẹlẹ wọnyi ni awọn ẹni kọọkan ti ngba pioglitazone dinku nipasẹ 16%.

Awọn abajade ti iwadi CHICAGO (2006) ati iṣẹ ti a ṣe nipasẹ Langenfeld M.R. et al. (2005) (21), fihan pe pẹlu iṣakoso ti pioglitazone, sisanra ti iṣan iṣan dinku ati, nitorinaa, idagbasoke ti atherosclerosis fa fifalẹ. Iwadi esiperimenta nipasẹ Nesto R. (2004) tọka si ilọsiwaju ninu awọn ilana ti atunse ti ventricle apa osi ati imularada lẹhin ischemia ati isọdọtun pẹlu lilo TZD (22). Laanu, ipa ti awọn ayipada iyipada ti eto rere wọnyi lori awọn iyọrisi ẹjẹ ọkan igba pipẹ ni a ko ṣe iwadi, eyiti o laiseaniani dinku iwọn pataki ti ile-iwosan wọn.

Awọn ipa ẹgbẹ ti o ṣeeṣe ti pioglitazone

Ninu gbogbo awọn ijinlẹ ile-iwosan, pioglitazone, gẹgẹbi TZD miiran, ni a mu pẹlu ilosoke ninu iwuwo ara nipasẹ 0,5-3.7 kg, ni pataki ni awọn oṣu 6 akọkọ ti itọju. Lẹhinna, iwuwo ti awọn alaisan duro.

Nitoribẹẹ, ere iwuwo jẹ ipa ẹgbẹ ti a ko fẹ pupọ ti oogun eyikeyi ni itọju awọn alaisan ti o ni àtọgbẹ oriṣi 2, nitori opolopo ninu awọn alaisan ni isanraju tabi apọju. Sibẹsibẹ, o ṣe pataki lati tẹnumọ pe gbigbemi ti pioglitazone wa pẹlu, nipataki, nipasẹ ilosoke iwọn didun ti ọra subcutaneous, lakoko ti iye ọra visceral ninu awọn alaisan ti o gba TZD dinku. Ni awọn ọrọ miiran, laibikita ere iwuwo nigbati o mu pioglitazone, eewu ti dagbasoke ati / tabi ilọsiwaju arun aisan ko pọ si (23). O ṣe pataki lati ṣe akiyesi pe iwọn ti alekun ninu iwuwo ara taara ni ibamu pẹlu itọju ailera-sọtọ gaari-concomitant, i.e. ere iwuwo ga ni awọn alaisan ti o ngba apapo TZD pẹlu insulin tabi sulfonylureas, ati isalẹ pẹlu metformin.

Lodi si ipilẹ ti itọju pẹlu pioglitazone, 3-15% ti awọn alaisan ni iriri idaduro omi, awọn okunfa eyiti a ko loye kikun. Nitorinaa, aaye iwoye wa ni pe bi abajade idinku iṣuu soda ati ilosoke ninu idaduro ito, ilosoke ninu iwọn didun ti kaakiri ẹjẹ waye. Ni afikun, TZD le ṣe alabapin si iṣan-ara iṣan pẹlu ilolu atẹle ni iwọn omi ele ele sẹlula (22). O jẹ pẹlu ipa ẹgbẹ yii ti TZD pe ikuna okan ikuna ni nkan ṣe. Nitorinaa, ninu iwadi nla PROactive-titobi, igbohunsafẹfẹ ti awọn ọran iwadii tuntun ti aiṣedede iṣọn ọkan pẹlu itọju ailera pioglitazone jẹ pataki ti o ga ju pẹlu pilasibo (11% vs 8%, p 7% awọn oṣu mẹta lẹhin ibẹrẹ ti itọju ailera hypoglycemic jẹ idi fun titan ni o kere apapọ apapọ hypoglycemic itọju ailera.

Ndin ti pioglitazone, gẹgẹbi TZD miiran, ni iṣiro nipasẹ ipele HbA1c. Idogo ti iwọn lilo ati imunadoko awọn oogun miiran ti o sọ idinku-suga ti o ṣe iṣe lati dinku gluconeogenesis tabi lati mu ifamọ insulin ṣiṣẹ nipasẹ awọn b-ẹyin tiwa ni a le pinnu ni gbangba nipasẹ awọn agbara idaniloju lati basali tabi glcemia postprandial. TZD, di idinku idinku insulin, ko ni iru ipa ipa hypoglycemic ti o yara, eyiti o rọrun lati ṣe iṣiro pẹlu iṣakoso ara-ile. Nipa eyi, awọn alaisan ti ngba pioglitazone pataki nilo lati ṣakoso HbA1c o kere ju lẹẹkan ni gbogbo oṣu mẹta. Ni awọn isansa ti aṣeyọri ti awọn iye glycated afojusun (HbA1c