Cholesterol biosynthesis ati awọn oniwe-biokemika - Atọgbẹ
Laisi iyemeji, idaabobo jẹ oogun ti o dara julọ ti a mọ si gbogbo eniyan; o jẹ ohun akiyesi nitori ibamu giga ti o wa laarin idaabobo awọ giga ati igbohunsafẹfẹ ti awọn arun inu ọkan ati ẹjẹ. Ifarabalẹ ni a ti sanwo si ipa pataki ti idaabobo gẹgẹ bi paati ti awọn tan sẹẹli ati bi iṣaju si awọn homonu sitẹri ati awọn bile acids. Idaabobo awọ jẹ pataki fun ọpọlọpọ awọn ẹranko, pẹlu eniyan, ṣugbọn ifarahan rẹ ninu ounjẹ mammalian jẹ aṣayan - awọn sẹẹli ara wọn le ṣe iṣiro rẹ lati awọn ohun iṣaaju ti o rọrun.
Iwọn opo-erogba 27 yii ni imọran ọna ti eka fun biosynthesis rẹ, ṣugbọn gbogbo awọn atomu erogba rẹ ni a pese nipasẹ iṣaju kan - acetate. Awọn bulọọki Isolorida - awọn agbedemeji to ṣe pataki julọ lati acetate si idaabobo awọ, wọn jẹ awọn ipilẹṣẹ ti ọpọlọpọ awọn ikunte alailẹgbẹ, ati awọn ẹrọ nipasẹ eyiti awọn bulọọki isoprene jẹ polymerized jẹ iru ni gbogbo awọn ipa ọna ti ase ijẹ-ara.
A bẹrẹ nipasẹ ayẹwo awọn ipo akọkọ ni ipa ọna ti idaabobo awọ biosynthesis lati acetate, lẹhinna sọrọ lori gbigbe ti idaabobo nipasẹ iṣan ẹjẹ, gbigba nipasẹ awọn sẹẹli, ilana deede ti idaabobo awọ, ati ilana ni awọn ọran ti gbigba gbigba tabi gbigbe. Lẹhinna a wo awọn nkan miiran ti o wa lati idaabobo awọ, gẹgẹ bi awọn acids bile ati awọn homonu sitẹriọdu. Lakotan, apejuwe kan ti awọn ipa-ọna biosynthetic fun dida ọpọlọpọ awọn iṣiro - awọn ipilẹṣẹ ti awọn bulọọki isolorida, ninu eyiti awọn ipele ibẹrẹ ti o wọpọ pẹlu iṣọpọ idaabobo awọ, yoo ṣafihan iyasọtọ ti iyasọtọ ti isọdi isoprenoid ni biosynthesis.
A ṣe idaabobo awọ lati acetyl-CoA ni awọn ipele mẹrin
Cholesterol, bii awọn ọra elere gigun, ni a ṣe lati acetyl-CoA, ṣugbọn ilana apejọ o yatọ patapata. Ninu awọn adanwo akọkọ, aami ti acetate pẹlu 14 C boya ni methyl tabi atomu erogba carbon ti a ṣafikun si ifunni ẹran. Da lori pipin aami naa ni idaabobo awọ ti o ya sọtọ lati awọn ẹgbẹ meji ti awọn ẹranko (Fig. 21-32), awọn ipo enzymatic ti idaabobo awọ biosynthesis ti ṣalaye.
Ọpọtọ. 21-32. Orisun ti awọn eefin carbon ti idaabobo awọ. Ti idanimọ lakoko awọn adanwo nipa lilo acetate ipanilara ti aami pẹlu erogba methyl (dudu) tabi erogba carbon (pupa). Ninu eto ti a fọmọ, awọn oruka A ṣe ikawe nipasẹ awọn lẹta A si D.
Iṣelọpọ naa waye ni awọn ipele mẹrin, bi o ti han ni Ọpọtọ. 21-33: (1) ile-iṣẹ ti awọn iṣẹku acetate mẹta pẹlu dida ti agbedemeji carbon-mela ti mevalonate, (2) iyipada ti mevalonate sinu awọn bulọọki isoprene ti a ti mu ṣiṣẹ, (3) polymerization ti awọn ẹya eefin isogo marun marun marun pẹlu idasi ti squalene 30-carbon laini, (4) cyclization ti squalene si fọọmu awọn oruka mẹrin mẹrin ti sitẹriọdu amúṣantóbi, tẹle atẹle awọn lẹsẹsẹ ti awọn ayipada (ifoyina, yiyọ kuro tabi ijira ti awọn ẹgbẹ methyl) pẹlu dida idaabobo.
Ọpọtọ. 21-33. Aworan ti ṣakopọ ti idaabobo awọ biosynthesis. Awọn ipele mẹrin ti sintasi ni a sọrọ ninu ọrọ. Awọn bulọọki Isolorida ni squalene jẹ aami nipasẹ awọn ila fifa pupa.
Ipele (1). Sisọpo ti mevalonate lati acetate. Ipele akọkọ ti idaabobo awọ biosynthesis nyorisi idasi ti ọja agbedemeji mevalonate (Fig. 21-34). Awọn ohun elo acetyl CoA meji naa funni ni fifun lati fun acetoacetyl CoA, eyiti o ṣetọju pẹlu sẹẹli acetyl CoA kẹta lati fẹlẹfẹlẹ kan ti erogba mẹfa β-hydroxy-β-methylglutaryl-CoA (HM G -CoA). Awọn ifura akọkọ meji wọnyi ni a mu wọn lara thiolase ati NM G -CoA synthase, ni atele. Cytosolic NM G-CoA synthase Ọna ọna ijẹ-ara yii yatọ si mitochondrial isoenzyme, eyiti o ṣe iyasọtọ iṣelọpọ ti NM G -CoA lakoko dida awọn ara ketone (wo ọpọtọ. 17-18).
Ọpọtọ. 21-34. Ibiyi ni mevalonate lati acetyl-CoA. Orisun C-1 ati C-2 mevalonate lati acetyl-CoA ni a ṣe afihan ni awọ pupa.
Idahun kẹta ṣe idiwọn iyara ti gbogbo ilana. Ninu rẹ, NM G -CoA dinku si mevalonate, fun eyiti ọkọọkan ninu awọn sẹẹli NА D PH meji pese awọn elekitiṣu meji. HMG-CoA reductase - amuaradagba awopọ ti ER laisiyonu, o ṣe iranṣẹ, bi a yoo rii nigbamii, bi aaye akọkọ ti ilana ilana ti iṣelọpọ ọna ti iṣelọpọ idaabobo awọ.
Ipele (2). Iyipada ti mevalonate sinu iso Loose ṣiṣẹ meji. Ni ipele atẹle ti iṣelọpọ idaabobo awọ, awọn ẹgbẹ fosifeti mẹta ni a gbe lati awọn ohun sẹẹli ATP si mevalonate (Fig. 21-35). Ẹrọ fosifeti dapọ mọ ẹgbẹ hydroxyl ni me-melonlonate C-3 ni agbedemeji 3-phospho-5-pyrophosphomevalonate jẹ ẹgbẹ ti o dara ti o dara, ni igbesẹ ti o tẹle mejeeji ti awọn irawọ wọnyi ati isinmi ẹgbẹ ẹgbẹ carbon, n ṣe ifunpọ mimeji ninu ọja karun-marun marun - 3 -isoptienyl pyrophosphate. Eyi ni akọkọ ti awọn isoprenes meji ti a ti mu ṣiṣẹ - awọn alabaṣepọ akọkọ ni iṣelọpọ idaabobo awọ. Isomerization ti Δ 3 -isopentenylpyrophosphate fun ni isolete keji ti n ṣiṣẹ dimethylallyl pyrophosphate. Iṣelọpọ ti isopentenyl pyrophosphate ninu cytoplasm ti awọn sẹẹli ọgbin waye ni ibamu si ọna ti a ṣalaye nibi. Sibẹsibẹ, awọn chloroplasts ọgbin ati ọpọlọpọ awọn kokoro arun lo ipa-ọna ti o ni ominira ti mevalonate. Ọna omiiran yii ko rii ninu awọn ẹranko, nitorinaa o jẹ ẹwa nigba ṣiṣẹda awọn ajẹsara titun.
Ọpọtọ. 21-35. Iyipada mevalonate sinu awọn bulọọki isolorida ti a mu ṣiṣẹ. Awọn ẹgbẹ mẹfa ti a mu ṣiṣẹ darapọ lati dagba squalene (wo nọmba 21-36). Awọn ẹgbẹ ti o fi silẹ ti 3-phospho-5-pyrophosphomevalonate ni a ṣe afihan ni awọ Pink. Ni awọn biraketi onigun jẹ agbedemeji aapọn.
Ipele (3). Condensation ti mẹfa isolorida mu ṣiṣẹ lati dagba squalene. Isopentenyl pyrophosphate ati dimethylallyl pyrophosphate ti ni bayi ni isunmọ ori-si-iru, ninu eyiti ẹgbẹ kan ti Pyrophosphate n gbe ati awọn fọọmu pọọsi mẹwa-carbon kan - geranyl pyrophosphate (Fig. 21-36). (Pyrophosphate attacation si ori.) Geranyl pyrophosphate faragba atẹyin ori-si-iru atẹle pẹlu isoropenyl pyrophosphate, ati awọn fọọmu agbedemeji carbon-15 farnesyl pyrophosphate. Ni ipari, awọn ohun meji ti parnesyl pyrophosphate darapọ “ori si ori”, awọn ẹgbẹ fosifeti mejeeji yọ kuro - dida squalene.
Ọpọtọ. 21-36. Ibiyi ni squalene. Ẹya squalene ti o ni awọn atomọ carbon 30 waye lakoko awọn ile-iṣẹ aṣeyọri ti o mu ṣiṣẹ nipasẹ awọn bulọọki isolorida (marun-carbon).
Awọn orukọ ti o wọpọ fun awọn agbedemeji wa lati awọn orukọ ti awọn orisun eyiti o jẹ akọkọ ti o ya sọtọ. Geraniol, paati kan ti epo epo pupa, ni oorun oorun oorun, ati farnesol, ti a rii ni awọn awọ ti acacia farnesa, ni lili ti oorun afonifoji oorun. Ọpọlọpọ awọn oorun ọgbin adayeba wa si awọn iṣiro ti a ṣe lati awọn bulọọki isolorida. Squalene, ti ya sọtọ kuro ninu ẹdọ yanyan (Awọn ẹja Squalus), oriširiši awọn ọta-ara carbon 30: awọn ọta 24 ninu ẹwọn akọkọ ati awọn ọta mẹfa ninu awọn ohun elo irin.
Ipele (4). Iyipada ti squalene sinu awọn oruka mẹrin ti iṣan sitẹriọdu. Ni ọpọtọ. 21-37 o han gbangba pe ẹda onigun mẹrin squalene, ati awọn sitẹriodu - cyclic. Gbogbo awọn sitẹrio kekere ni awọn oruka afun mẹrin ti o ṣe agbekalẹ sitẹriọdu amúṣantóbi, ati gbogbo wọn jẹ ọti-lile pẹlu ẹgbẹ hydroxyl ni atomu C-3, nitorinaa sitẹrio orukọ Gẹẹsi. Labẹ iṣe squalene monooxygenase atomu atẹgun kan lati O ti wa ni afikun si opin siliki squalene 2 ati epo-epo ti dagbasoke. Enzymu yii jẹ oxidase iṣẹpọ miiran (ṣafikun 21-1), NADPH dinku atomu atẹgun miiran lati O 2 si H2 O. Ọja Meji Awọn ọja squalene-2,3-epoxide idayatọ ki ifarada ibaraenisepo deede ni titan le tan pq kan ti squalene epoxide sinu beke gigun kẹkẹ. Ninu awọn sẹẹli ẹran, cyclization yii nyorisi dida lanosterol eyiti o ni abuda mẹrin ti iwa ti sitẹriọdu amúṣantóbi. Gẹgẹbi abajade, lanosterol ti yipada sinu idaabobo awọ nipasẹ awọn isunmọ to awọn ifura 20, eyiti o pẹlu ijira ti diẹ ninu awọn ẹgbẹ irin ati yiyọkuro awọn miiran. Apejuwe ti ọna iyanu yii ti biosynthesis, ọkan ninu awọn ti o nira julọ laarin ẹni ti a mọ, ni a ṣe nipasẹ Conrad Bloch, Theodore Linen, John Cornfort ati George Popiak ni ipari ọdun 1950.
Ọpọtọ. 21-37. Titobi oruka wa ni squalene laini sinu ipilẹ sitẹriọdu amudani. Ipele akọkọ jẹ catalyase nipasẹ iṣẹ idapọ (monooxygenase), ẹniti cosubstrate jẹ N AD PH. Ọja naa jẹ epo epo, eyiti o jẹ ninu ipele ti n tẹle lati ṣe cyclizes lati fẹlẹfẹlẹ sitẹrio sitẹriọdu kan. Ọja ikẹhin ti awọn ifura wọnyi ni awọn sẹẹli ẹran jẹ idaabobo awọ; ninu awọn oganisimu awọn nkan eleyii ti o yatọ si iyatọ rẹ ni a ṣẹda.
Cholesterol jẹ ihuwasi sitẹrio ti awọn sẹẹli ẹran, awọn ohun ọgbin, elu ati awọn aṣapẹrẹ gbe awọn sitẹrio miiran ti o jọra jọ.
Wọn lo ipa iṣọpọ kanna si squalene-2,3-epoxide, ṣugbọn lẹhinna awọn ọna diverge die, ati awọn sitẹrio miiran ti dasi, bii sigmasterol ninu ọpọlọpọ awọn irugbin ati ergosterol ni elu (Fig. 21-37).
Apẹrẹ Awọn iye Agbara 21-1 fun Sintimisi Squalene
Kini awọn idiyele agbara (ti a ṣalaye bi awọn sẹẹli ATP) fun iṣakojọpọ ti molikula squalene kan?
Ojutu. Ninu iṣelọpọ ti squalene lati acetyl-CoA, a lo ATP ni ipele nikan nigbati a yipada iyipada mevalonate sinu iṣaju iṣiwaju isopọ squalene. Awọn ohun alumọni isoprene mẹfa ti a nilo ni a nilo lati kọ kẹmika squalene kan, ati awọn ohun sẹẹli ATP mẹta ni a nilo lati ṣe agbekalẹ sẹẹli kọọkan ti a mu ṣiṣẹ. Ni apapọ, awọn ohun alumọni 18 ATP ni a lo lori iṣelọpọ ti iṣọn squalene kan.
Awọn akojọpọ idaabobo awọ ninu ara
Ni awọn iṣan ara, iye idaabobo awọ pupọ ni a ṣiṣẹ ninu ẹdọ. Diẹ ninu idaabobo awọ ti o wa nibẹ ni a dapọ si awọn awo ti hepatocytes, ṣugbọn o jẹ okeere ni akọkọ ninu ọkan ninu awọn ọna mẹta rẹ: biliary (bile) cholesterol, bile acids tabi esters idaabobo awọ. Awọn acids Bile ati iyọ wọn jẹ awọn itọsẹ hydrophilic ti idaabobo awọ, eyiti a ṣepọ ninu ẹdọ ati ṣe alabapin si tito nkan lẹsẹsẹ (wo fig. 17-1). Awọn ile iṣọn idaabobo awọ akoso ninu ẹdọ nipasẹ igbese acyl-CoA-cholesterol-acyltransferase (ACAT). Enzymu yii ngbigbe gbigbe gbigbe idajẹ eefin lati inu coenzyme A si ẹgbẹ hydroxyl ti idaabobo (Fig. 21-38), yiyi idaabobo awọ si apẹrẹ hydrophobic diẹ sii. Awọn iṣọn idaabobo awọ ninu awọn patikulu lipoprotein ti wa ni gbigbe lọ si awọn ara miiran nipa lilo idaabobo tabi ti a fipamọ sinu ẹdọ.
Ọpọtọ. 21-38. Iṣelọpọ ti awọn esters idaabobo awọ. Etherification ṣe idaabobo awọ paapaa fọọmu hydrophobic diẹ sii fun ibi ipamọ ati gbigbe.
Cholesterol jẹ pataki fun gbogbo awọn ara ti ẹya ara eranko ti o dagba fun iṣelọpọ ti awọn membranes, ati diẹ ninu awọn ara (fun apẹẹrẹ, awọn keekeke ti adrenal ati awọn keekeke ti ibalopo) lo idaabobo awọ gegebi alakan si awọn homonu sitẹri (eyi yoo jiroro ni isalẹ). Cholesterol tun jẹ ipilẹṣẹ si Vitamin D (wo Ifihan 10-20, v. 1).
Idaabobo awọ ati awọn eefun miiran gbe awọn lipoproteins pilasima
Cholesterol ati awọn eroja idaabobo awọ, bi triacylglycerols ati awọn fosfilifulasi, jẹ iṣe insoluble ninu omi, sibẹsibẹ, wọn gbọdọ gbe lati ibi-ara ninu eyiti wọn ṣe adapọ si awọn ara ibi ti wọn yoo ti fipamọ tabi jẹ. Wọn gbe nipasẹ ẹjẹ inu ẹjẹ ni irisi ẹjẹ pilasima lipoproteins - awọn iṣọn macromolecular ti awọn ọlọjẹ ti ngbe pato (apolipoproteins) pẹlu awọn phospholipids, idaabobo, awọn esters idaabobo awọ ati awọn triacylglycerols ti o wa ni awọn eka wọnyi ni ọpọlọpọ awọn akojọpọ.
Apolipoproteins (“apo” ntokasi si amuaradagba-ọfẹ ti ara) darapọ pẹlu awọn ikunte lati ṣe ọpọlọpọ awọn ida ti awọn patikulu lipoprotein - awọn eka ti iyipo pẹlu awọn ẹfọ hydrophobic ni aarin ati awọn ẹwọn amino acid hydrophilic lori dada (Fig. 21-39, a). Pẹlu awọn akojọpọ oriṣiriṣi ti awọn eepo ati awọn ọlọjẹ, awọn patikulu ti awọn iwuwo oriṣiriṣi oriṣiriṣi ni a ṣẹda - lati chylomicrons si awọn iwuwo iwuwo giga giga. Awọn patikulu wọnyi le wa niya nipasẹ ultracentrifugation (Tabili 21-1) ati ki o ṣe akiyesi ni wiwo nipa lilo ohun maikirosikopu itanna (Nọmba 21-39, b). Idapọ kọọkan ti lipoproteins ṣe iṣẹ kan pato, eyiti o jẹ ipinnu nipasẹ aaye ti iṣelọpọ, iṣelọpọ ẹkun ati akoonu apolipoprotein. O kere ju 10 awọn apolipoproteins oriṣiriṣi 10 ni a ri ninu pilasima ẹjẹ eniyan (Tabili 21-2), eyiti o yatọ ni iwọn, awọn aati pẹlu awọn apo-ara kan pato, ati pinpin ihuwasi ihuwasi ni awọn kilasi oriṣiriṣi ti lipoproteins. Awọn paati amuaradagba wọnyi ṣiṣẹ bi awọn ifihan agbara oludari itọsọna lipoproteins si awọn ara kan pato tabi mu awọn ensaemusi ṣiṣẹ lori awọn lipoproteins.
Tabili 21-1. Pilasima lipoproteins eniyan
Tiwqn (ida ipin,%)
r = 513,000). Apakan ti LDL ni ipilẹ kan ti to awọn ohun sẹẹli 1,500 ti awọn iṣọn idaabobo awọ, ni ayika mojuto ikarahun awọn ohun alumọni 500 ti idaabobo awọ, awọn ohun alumọni 800 ti awọn irawọ owurọ ati ọkan ninu apoB-100. b - awọn kilasi mẹrin ti awọn lipoproteins, ti o han pẹlu ohun maikirosikopu elektroniki (lẹhin iṣafihan ti odi). Ọna aago, ti o bẹrẹ lati nọmba apa osi oke: chylomicrons - pẹlu iwọn ila opin 50 si 200 nm, PL O NP - lati 28 si 70 nm, HDL - lati 8 si 11 nm, ati LDL - lati 20 si 55 nm. Awọn ohun-ini ti lipoproteins ni a fun ni tabili. 21-2.
Chylomicrons, tọka si ni Sec. 17, gbe ounjẹ triacylglycerols lati inu iṣan si awọn asọ-ara miiran. Awọn lipoproteins wọnyi tobi julọ, wọn ni iwuwo ti o kere julọ ati akoonu ibatan ibatan ti o ga julọ ti triacylglycerols (wo ọpọtọ. 17-2). Chylomicrons jẹ adapọ ninu ER ti awọn sẹẹli ti a fi sii ara ti o ni inu ifun kekere, lẹhinna gbe nipasẹ eto iṣan-omi ati tẹ inu ẹjẹ nipasẹ iṣọn subclavian ti osi. Chylomicron apolipoproteins ni apoB-48 (alailẹgbẹ fun kilasi yii ti lipoproteins), apoE ati apoC-II (Tabili 21-2). AroC-II mu ṣiṣẹ lipoprotein lipase ninu awọn iṣu-ara ti ẹran-ara adipose, okan, iṣan ara ati ọṣẹ lactating mammary, aridaju ṣiṣan awọn acids ọra ọfẹ sinu awọn ara wọnyi. Nitorinaa, chylomicrons gbe awọn acids fatty acids si awọn ara, nibiti wọn yoo ti jẹ tabi ni fipamọ bi epo (Fig. 21-40). Awọn iṣẹku Chylomicron (ni ominira o ni ominira lati triacylglycerols, ṣugbọn tun ni awọn idaabobo awọ, apoE ati apoB-48) ni gbigbe nipasẹ iṣọn-ẹjẹ si ẹdọ. Ninu ẹdọ, awọn olugba gba apo si apoE ti o wa ninu awọn iṣẹku chylomicron ati ṣe ilaja gbigba wọn nipasẹ endocytosis. Ni awọn hepatocytes, awọn iṣẹku wọnyi tu idaabobo awọ ti wọn ni silẹ ati pe o parun ni awọn lysosomes.
Tabili 21-2. Pilasima lipoprotein apolipoproteins
Iṣẹ (ti o ba mọ)
Mu ṣiṣẹ L CAT, ṣe ajọṣepọ pẹlu olutaja ABC
Awọn idiwọ L CAT
Activates L CAT, idawọle cholesterol / fifin
Ṣẹda si olugba LDL
Chylomicrons, VLDL, HDL
Chylomicrons, VLDL, HDL
Chylomicrons, VLDL, HDL
Bẹrẹ imukuro ti VLDL ati awọn iṣẹku chylomicron
Nigbati ounjẹ ba ni awọn acids ọra diẹ sii ju ti o le lo lọwọlọwọ bi epo, wọn tan sinu triacylglycerols ninu ẹdọ, eyiti o ṣe ida kan pẹlu apolipoproteins kan pato. awọn iwuwo lipoproteins iwuwo pupọ (VLDL). Awọn carbohydrates ti o ni agbara ninu ẹdọ le tun yipada si triacylglycerols ati tajasita bi VLDL (Fig. 21-40, a).Ni afikun si triacylglycerols, ida VLDL ni iye kan ti idaabobo ati awọn esters idaabobo, bakanna bi apoB-100, apoC-1, apoC-II, apoC III ati apoE (Tabili 21-2). Awọn lipoproteins wọnyi tun wa ni gbigbe nipasẹ ẹjẹ lati ẹdọ si iṣan ati ẹran ara adipose, nibiti, lẹhin ti lipoprotein lipase ṣiṣẹ nipasẹ apo-C II, awọn ọra ọfẹ ti wa ni idasilẹ kuro ninu triacylglycerols ti ida VLDL. Adipocytes mu awọn acids ọra-ọfẹ, tun yipada wọn sinu triacylglycerols, eyiti a fipamọ sinu awọn sẹẹli wọnyi ni irisi awọn eegun ọra (awọn isọnu), myocytes, ni ilodi si, lẹsẹkẹsẹ oxidize awọn acids ọra lati le se ina agbara. Pupọ awọn iṣẹku VLDL ni a yọkuro lati kaakiri nipa hepatocytes. Gbigba wọn, ti o jọra si gbigba chylomicrons, ti wa ni ilaja nipasẹ awọn olugba ati da lori wiwa apoE ni awọn iṣẹku VLDL (ni afikun. 21-2, ibatan laarin apoE ati arun Alzheimer ti ṣe apejuwe).
Ọpọtọ. 21-40. Lipoproteins ati gbigbe eepo, ati - awọn eegun ti wa ni gbigbe nipasẹ iṣan ẹjẹ ni irisi lipoproteins, eyiti a ṣopọ si ọpọlọpọ awọn ida pẹlu awọn iṣẹ oriṣiriṣi ati awọn oriṣiriṣi oriṣiriṣi ti awọn ọlọjẹ ati awọn aaye (taabu. 21-1, 21-2) ati pe o baamu si iwuwo ti awọn ida wọnyi. Awọn ohun mimu ti ounjẹ jẹ kojọpọ si awọn chylomicrons, pupọ ninu awọn triacylglycerols ti o wa ninu wọn ni a tu silẹ nipasẹ lipoprotein lipase sinu adipose ati iṣọn ara ninu awọn agun. Awọn iṣẹku Chylomicron (ti o ni amuaradagba amuaradagba ati idaabobo awọ) ni a gba nipasẹ hepatocytes. Awọn eepo alaiṣedede ati idaabobo awọ lati ẹdọ ni a fi jiṣẹ si adiredi ati ẹran ara ni irisi VLDL. Itusilẹ awọn eepo lati VLDL (pẹlu pipadanu diẹ ninu awọn apolipoproteins) ni iyipada VLDLP laiyara si LDL, eyiti o ṣe idaabobo awọ si awọn iṣan ele tabi ti o mu pada si ẹdọ. Ẹdọ gba awọn to ku ti VLDL, LDL ati awọn to ku ti awọn chylomicrons nipasẹ endocytosis olugbala. Iṣu-apọju ti o wa ni awọn sẹẹli ti extrahepatic ti wa ni gbigbe pada si ẹdọ ni irisi LDL. Ninu ẹdọ, apakan ti idaabobo awọ yipada sinu iyọda bile. b - awọn ayẹwo pilasima ẹjẹ ti o mu lẹhin ebi (apa osi) ati lẹhin jijẹ ounjẹ pẹlu akoonu ọra giga (ni apa ọtun). Chylomicrons ti a ṣẹda nipasẹ jijẹ awọn ounjẹ ti o sanra fun pilasima jẹ ibaamu ti ita si wara.
Pẹlu ipadanu ti triacylglycerols, ipin kan ti VLDL ni iyipada si awọn iṣẹku VLDL, tun pe ni agbedemeji iwuwo lipoproteins (VLDL), yiyọkuro siwaju ti triacylglycerols lati VLDL fifun iwuwo kẹfa iwuwo (LDL) (taabu. 21-1). Idapo LDL, eyiti o jẹ ọlọrọ pupọ ni idaabobo awọ ati awọn esters idaabobo, ati pe o tun ni apoB-100, gbe awọn idaabobo awọ si awọn ara ele ti ara eyiti o gbe awọn olugba kan pato ti o mọ idanimọ apoB-100 lori awọn awo ti pilasima. Awọn olugba wọnyi ṣe ilaja igbasilẹ ti idaabobo awọ ati awọn esters idaabobo awọ (bi a ti ṣalaye ni isalẹ).
Afikun 21-2.ApoE alleles pinnu iṣẹlẹ ti aisan Alzheimer
Ninu olugbe eniyan, awọn iyatọ mẹta ti o mọ (alleles mẹta) ti ẹda pupọ ti n bẹ apolipoprotein E. Ninu apoE alleles ninu eniyan, APOEZ allele jẹ eyiti o wọpọ julọ (nipa 78%), APOE4 ati APOE2 alleles jẹ 15 ati 7%, ni atele. APOE4 allele jẹ ihuwasi pataki ti awọn eniyan ti o ni arun Alzheimer, ati pe ibasepọ yii ngbanilaaye asọtẹlẹ iṣẹlẹ ti arun pẹlu iṣeeṣe giga. Awọn eniyan ti o ti jogun APOE4 ni ewu giga ti idagbasoke arun Alzheimer ti pẹ. Awọn eniyan homozygous fun APOE4 jẹ awọn akoko 16 diẹ sii seese lati dagbasoke arun naa, apapọ ọdun ti awọn ti o ṣaisan sunmọ to aadọrin ọdun. Fun awọn eniyan ti o jogun awọn ẹda meji ti AROEZ, ni ilodi si, iwọn ọjọ ori ti aisan Alzheimer ju ọdun 90 lọ.
Ipilẹ molikula fun ajọṣepọ laarin apoE4 ati aarun Alzheimer ko jẹ aimọ. Ni afikun, o ṣiyeyeye bi apoE4 ṣe le ni idagbasoke idagbasoke awọn okun amyloid, eyiti o han gbangba pe o jẹ ohun ti o fa arun Alzheimer (wo ọpọtọ. 4-31, v. 1). Awọn idaniloju fojusi ipa ti o ṣeeṣe ti apoE ni iduroṣinṣin iṣeto ti cytoskeleton ti awọn iṣan ara. Awọn ọlọjẹ apoE2 ati apoEZ sopọ si awọn ọlọjẹ nọmba kan ti o ni nkan ṣe pẹlu microtubules ti awọn iṣan iṣan, lakoko ti apoE4 ko ni asopọ. Eyi le mu iyara iku awọn neurons ṣiṣẹ. Eyikeyi siseto yii le tan lati jẹ, awọn akiyesi wọnyi funni ni ireti fun sisọ oye wa nipa awọn iṣẹ ti ibi ti apolipoproteins.
Iru kẹrin ti awọn lipoproteins - awọn iwuwo lipoproteins iwuwo giga (HDL), ida yii ni a ṣẹda ninu ẹdọ ati ifun kekere ni irisi awọn patikulu ọlọrọ amuaradagba kekere ti o ni idaabobo kekere ati laisi ọfẹ awọn esters idapọtọ (Fig. 21-40). Idapọ HDL ni apoA-I, apoC-I, apoC-II ati awọn apolipoproteins miiran (Tabili 21-2), bi daradara lecithin-cholesterol-acyltransferase (LC AT), eyiti o ṣe idanimọ ti iṣelọpọ idaabobo awọ esters lati lecithin (phosphatidylcholine) ati idaabobo awọ (Fig. 21-41). L CAT lori oke ti awọn patikulu HDL tuntun ti a ṣẹṣẹ ṣe iyipada idaabobo chylomicron ati phosphatidylcholine ati awọn iṣẹku VLDL sinu awọn itọsi idaabobo, eyiti o bẹrẹ lati ṣe agbekalẹ iṣan, yiyi awari tuntun ti a ṣe agbekalẹ HD patikulu patikulu sinu awọn patikulu alamọlẹ ti iwọn HDL. Lipoprotein ọlọrọ-oni-ẹjẹ yii lẹhinna ni a pada si ẹdọ, nibiti a ti “ifasilẹ” idaabobo awọ, diẹ ninu idaabobo awọ yii sinu iyọ bile.
Ọpọtọ. 21-41. Idaamu adaṣe nipasẹ lecithin-cholesterol-acyltransferase (L CAT). Enzymu yii wa lori dada ti awọn patikulu HDL ati pe o ti mu ṣiṣẹ nipasẹ apoA-1 (paati ti ida HDL). Cholesterol esters kojọpọ inu awọn patikulu HDL tuntun ti a ṣẹda, ni titan wọn sinu HDL ogbo.
HDL le gba ninu ẹdọ nipasẹ endocytosis olugbala-mediated, ṣugbọn o kere diẹ ninu idaabobo awọ HDL ti wa ni jiṣẹ si awọn isan miiran nipasẹ awọn ọna miiran. Awọn patikulu HDL le dipọ si awọn ọlọjẹ olugba SR - BI lori membrane pilasima ti awọn sẹẹli ẹdọ ati ni àsopọ sitẹriodu bi awọn gẹẹli ti adrenal. Awọn olugba wọnyi ko ṣe ilaja endocytosis, ṣugbọn apakan ati gbigbe gbigbe ti idaabobo ati awọn eegun miiran ti ida HDL sinu sẹẹli. Idapo “HDP” ti “depleted” lẹhinna tun wọ inu ẹjẹ, nibiti o pẹlu awọn ipin tuntun ti awọn ikunte lati awọn iṣẹku chylomicrons ati awọn iṣẹku VLDL. HDL kanna le tun mu idaabobo awọ ti o fipamọ ni awọn sẹẹli extrahepatic ati gbe si ẹdọ nipasẹ yipo idaabobo awọ (Fig. 21-40). Ninu ọkan ninu awọn iyatọ irinna yiyipada, ibaraenisepo ti HDL abajade ti o wa pẹlu awọn olugba SR-BI ninu awọn sẹẹli ida-ọlọjẹ bẹrẹ ipilẹṣẹ idaabobo awọ ti idaabobo awọ lati inu sẹẹli alagbeka sinu awọn patikulu HDL, eyiti lẹhinna gbe idaabobo pada si ẹdọ. Ninu iyatọ miiran ti irinna gbigbe ni sẹẹli idaabobo ọlọrọ, lẹhin fifin ti HDL, apoA-I ṣe ajọṣepọ pẹlu oniṣẹ gbigbe ti n ṣiṣẹ, amuaradagba ABC. ApoA-I (ati HDL aigbekele) ni a gba nipasẹ endocytosis, lẹhinna pamo lẹẹkansi, ti a rù pẹlu idaabobo, eyiti o gbe lọ si ẹdọ.
ABC1 Amuaradagba jẹ apakan ti idile nla ti awọn ẹjẹ ti ọpọlọpọ awọn oogun, awọn ọkọ ayọkẹlẹ wọnyi ni a pe ni awọn olukọ ABC nigbakugba, nitori gbogbo wọn ni awọn kasẹti ATP-bindasstes (ATP - cassettes cassettes), wọn tun ni awọn ibugbe iranti kekere meji pẹlu awọn helices mẹfa iranti (wo ori. . 11, v. 1). Awọn ọlọjẹ wọnyi ni gbigbe gbigbe pupọ awọn ions, awọn amino acids, awọn vitamin, awọn homonu sitẹri ati iyọ ti bile nipasẹ awọn membran pilasima. Aṣoju miiran ti idile ti awọn ẹru jẹ amuaradagba CFTR, eyiti, pẹlu fibrosis cystic, ti bajẹ (wo fikun. 11-3, v. 1).
Awọn itọsi idaabobo awọ wọ inu sẹẹli nipasẹ endocytosis olugbala
Kọọkan patiku LDL ninu iṣan ara ni apoB-100, eyiti o jẹ idanimọ nipasẹ awọn ọlọjẹ itẹlera oke pato -Awọn olugba LDL lori awo ilu ti awọn sẹẹli ti o nilo lati mu idaabobo awọ duro. Isopọ LDL si olugba LDL ṣe ifilọlẹ endocytosis, nitori eyiti LDL ati olugba rẹ gbe sinu sẹẹli ninu endosome (Fig. 21-42). Endosome naa dapọ pẹlu lysosome, eyiti o ni awọn ensaemusi ti hydrolyze esters idaabobo awọ, idasilẹ idaabobo awọ ati awọn ọra acids sinu cytosol. ApoB-100 lati LDL tun fọ lulẹ lati dagba amino acids ti o wa ni ifipamo sinu cytosol, ṣugbọn olugba LDL yago fun ibajẹ ati pada si dada sẹẹli lati kopa lẹẹkansi ni LDL imupada. ApoB-100 tun wa ni VLDL, ṣugbọn agbegbe-olugba gbigba abuda ko ni anfani lati dipọ si olugba LDL; iyipada ti VLDLP si LDL jẹ ki ašẹ gbigba abuda sinu apoB-100 wiwọle. Ọna opopona irinna idaabobo awọ yii ati endocytosis olugba rẹ ti o ni ila-oorun ni awọn eekanna ti a ti ka nipasẹ Michael Brown ati Joseph Goldstein.
Michael Brown ati Joseph Goldstein
Ọpọtọ. 21-42. Mu idaabobo awọ nipasẹ endocytosis olugbala.
Cholesterol, eyiti o wọ inu awọn sẹẹli ni ọna yii, ni a le ṣepọ sinu tanna tabi tun tun-tunṣe nipasẹ ACAT (Fig. 21-38) fun ibi ipamọ ninu cytosol inu awọn eefun ti eegun. Nigbati idaabobo ba to wa ninu ida-ara LDL ti ẹjẹ, ikojọpọ idaabobo awọ iṣan ti o ni idiwọ nipasẹ idinku oṣuwọn ti iṣelọpọ rẹ.
Olugba olugba LDL tun sopọ si apoE ati ṣe ipa pataki ninu ifilọlẹ chylomicrons ati awọn iṣẹku VLDL nipasẹ ẹdọ. Bibẹẹkọ, ti awọn olugba LDL ko ba si (bii, fun apẹẹrẹ, ninu igara asin pẹlu jiini olugba LDL ti o padanu), awọn iṣẹku VLDL ati awọn chylomicrons tun gba ẹdọ, botilẹjẹpe LDL ko gba. Eyi tọkasi niwaju eto itọju iranlọwọ fun olugbala-opin ilaja ti VLDL ati awọn iṣẹku chylomicron. Ọkan ninu awọn olugba ifipamọ ni amuaradagba LRP (protein olugba lipoprotein - protein ti o ni ibatan), eyiti o ni ibatan si awọn olugba lipoprotein, eyiti o sopọ mọ apoE ati nọmba kan ti awọn ligands miiran.
Ọpọlọpọ awọn ipele ti ilana idaabobo awọ biosynthesis
Iṣelọpọ idaabobo awọ jẹ ilana ti o nira ti o ni agbara pupọ, nitorinaa o han gbangba pe ara wa ni anfani lati ni siseto kan fun ilana ilana idaabobo awọ biosynthesis, eyiti o tun kun iye rẹ ni afikun si ohun ti o wa pẹlu ounjẹ. Ni awọn ọmu, iṣelọpọ idaabobo awọ jẹ ilana nipasẹ ifọkansi iṣan
idaabobo awọ ati homonu glucagon ati hisulini. Ipele iyipada ti HMG - CoA si mevalonate (Fig. 21-34) ṣe opin iyara ni ọna ti ase ijẹ-ara ti dida idaabobo (ipilẹ akọkọ ti ilana). Ihu yii ni a mu nipasẹ HMG - CoA reductase. Ilana ni idahun si awọn ayipada ti awọn ipele idaabobo awọ ti wa ni ilaja nipasẹ eto ilana transcriptional yangan fun ẹbun eleto kan HMG - CoA reductase. Ẹbun yii, papọ pẹlu diẹ sii ju awọn jiini 20 miiran ti o ni awọn enzymu ti o ni ipa ninu gbigba ati kolaginni ti idapọ ati awọn ọra idaamu, ni a ṣakoso nipasẹ ẹbi kekere ti awọn ọlọjẹ ti a pe ni awọn ọlọjẹ ti o ṣe ajọṣepọ pẹlu ilana ilana sitẹriodu ti ẹda amuaradagba (SREBP, ipin ilana iṣakoso sitẹrio awọn ọlọjẹ) . Lẹhin kolaginni, a ṣe agbekalẹ awọn ọlọjẹ wọnyi sinu reticulum endoplasmic. Nikan amol-ebute SREBP amino-iṣẹ awọn iṣẹ-ṣiṣe bi gbigbe kan onitumọ lilo awọn ẹrọ ti a sapejuwe ni Ch. 28 (v. 3). Bibẹẹkọ, aaye yii ko ni iwọle si arin ati pe ko le ṣe alabapin si ibere-iṣe ti ẹbun bi igba ti o wa ni sẹẹli SREBP. Lati le mu ṣiṣẹ transcription ti HMG pupọ - CoA reductase ati awọn Jiini miiran, aaye ti n ṣetọju transcriptionally ti ya sọtọ lati iyoku SREBP miiran nipasẹ isọdi proteolytic. Nigbati idaabobo ba ga, awọn ọlọjẹ SREBP ko ṣiṣẹ, ti o wa lori ohun ER ni eka pẹlu amuaradagba miiran ti a pe ni SCAP (SREBP - protein protein ṣiṣẹ ṣiṣẹ) (Fig. 21-43). O jẹ SCAP ti o so idaabobo awọ ati nọmba kan ti awọn sitẹrio miiran miiran, ti n ṣiṣẹ bi sensọ sterol. Nigbati ipele sitẹrio ba ga, SCAP - eka SREBP ṣee ṣe ibaṣepọ pẹlu amuaradagba miiran, eyiti o tọju gbogbo eka sii ni ER. Nigbati ipele ti awọn sitẹriodu ti o wa ninu sẹẹli ṣubu, iyipada iyipada ninu SCAP yori si pipadanu iṣẹ ṣiṣe idaduro, ati pe eka SCAP - SREBP eka kuro ninu vesicles sinu eka Golgi. Ninu eka Golgi, awọn ọlọjẹ SREBP ti wa ni fifẹ lẹẹme nipasẹ awọn aabo meji ti o yatọ, idasilẹ pipade keji tu aaye amino-ebute sinu cytosol. Yi ìkápá yi lọ si arin ati mu ṣiṣẹ kikopa ti awọn Jiini ti o fojusi. Apoti amuaradagba SREBP amino-terminal ni igbesi aye idaji kukuru ati ni ibaje ni iyara nipasẹ awọn ọlọjẹ (wo ọpọtọ. 27-48, t. 3). Nigbati ipele ti sitẹrio ba gaasi, idasilẹ proteolytic ti awọn ibugbe amuaradagba SR EBP pẹlu amino terminus ti dina lẹẹkansi, ati ibajẹ proteasome ti awọn ibugbe ti nṣiṣe lọwọ tẹlẹ nyorisi pipade iyara ti awọn jiini ti o fojusi.
Ọpọtọ. 21-43. Muu ṣiṣẹ SR EBP. Awọn ọlọjẹ SREB P awọn ibaraenisoro pẹlu nkan ti a ṣakoso-sitẹrio (awọ alawọ ewe), lẹsẹkẹsẹ lẹhin iṣọpọ, ni a ṣe afihan sinu ER, ti o ṣẹda eka pẹlu S CAP (awọ pupa). (N ati C ṣe tọka awọn amine ati awọn opin carbon ti awọn ọlọjẹ.) Ni agbegbe aala S-CAP, awọn ọlọjẹ SRE BP ko ṣiṣẹ. Nigbati ipele atẹgun dinku, SR eka eka SR EBP-S jade lọ si eka Golgi, ati awọn ọlọjẹ SR EBP jẹ itẹlera ni awọn aabo meji ti o yatọ. Oju opo amino acid SR EBP ti o ni ominira ti jade lọ si ibi-iṣan, nibiti o ti mu ṣiṣẹ awọn ilana-jiini ti o ṣakoso ilana-jiini.
Iṣelọpọ idaabobo awọ tun jẹ ilana nipasẹ ọpọlọpọ awọn ẹrọ miiran (Fig. 21-44). Iṣakoso Hormonal ti n ṣalaye nipasẹ iyipada covalent ti NM G-CoA reductase. Enzymu yii wa ninu awọn fọọmu phosphorylated (aisise) ati awọn fọọmu dephosphorylated (lọwọ). Glucagon ṣe ifunni idapọmọra (inactivation) ti henensiamu, ati hisulini ṣe igbelaruge dephosphorylation, mu enzymu ṣiṣẹ ati ṣe ayanfẹ si iṣelọpọ idaabobo awọ. Awọn ifọkansi giga ti iṣan ti idaabobo awọ mu ASAT, eyiti o mu igbẹmi-ara ti idaabobo awọ fun idogo. L’akotan, awọn ipele giga ti idaabobo awọ cellular ni idiwọ gbigbe ti jiini kan ti o somọ olugba LDL kan, dinku idinku iṣelọpọ ti olugba yii ati, nitorinaa, igbesoke idaabobo awọ lati ẹjẹ.
Ọpọtọ. 21-44. Regulation ti awọn ipele idaabobo pese iwontunwonsi laarin iṣelọpọ ati gbigba idaabobo awọ lati ounjẹ. Glucagon n ṣe ifisilẹ phosphorylation (inactivation) ti NM G -CoA reductase, isulini ṣe igbelaruge dephosphorylation (iṣẹ-ṣiṣe). X - awọn iṣuu idaabobo awọ ida ti a ko mọ ti o ṣe iwuri fun proteolysis ti NM G -CoA reductase.
Idaabobo awọ ti a ko mọ le ja si aisan nla ninu eniyan. Nigbati apapọ iye ti idaabobo awọ ati idaabobo awọ ti a gba lati ounjẹ pọ si iye ti o nilo fun apejọ awo, akopọ ti awọn iyọ iyọ ati awọn sitẹriọdu, awọn ikojọpọ ti idaabobo awọ ninu awọn iṣan ẹjẹ (awọn aaye atherosclerotic) le farahan, ti o yori si tito nkan wọn (atherosclerosis). Ni awọn orilẹ-ede ti iṣelọpọ, o jẹ ikuna okan nitori idiwọ awọn iṣọn-alọ ọkan ti o jẹ idi akọkọ ti iku. Idagbasoke ti atherosclerosis ni nkan ṣe pẹlu ipele giga ti idaabobo awọ ati paapaa pẹlu ipele giga ti idaabobo ti o gbe pẹlu ida LDL, ati ipele giga ti ẹjẹ HDL, ni ilodisi, ni itara ni ipa lori ipo ti awọn iṣan ẹjẹ.
Pẹlu hypercholesterolemia ti aapọn (apọju jiini), ipele ti idaabobo awọ jẹ ga - idaamu atherosclerosis ti o dagbasoke ni awọn eniyan wọnyi tẹlẹ ni igba ewe. Nitori ti olugba LDL alebu kan, gbigba olugba ti ko lagbara pupọ ti idaabobo awọ LDL waye. Gẹgẹbi abajade, idaabobo awọ ko yọ kuro ninu iṣan-ara inu ẹjẹ, o ṣajọpọ ati ṣe alabapin si dida awọn ibi-pẹlẹbẹ atherosclerotic. Iṣelọpọ ti idaabobo awọ endogenous tẹsiwaju laibikita idaabobo awọ ninu ẹjẹ, nitori idaabobo awọ ele ti ko le wọ inu sẹẹli lati ṣe ilana iṣelọpọ iṣan inu (Fig. 21-44).Fun itọju awọn alaisan ti o ni hereditary hypercholesterolemia ati awọn aisan miiran ti o ni nkan ṣe pẹlu idaabobo awọ omi ara giga, awọn kilasi statin ni a lo. Diẹ ninu wọn ni a gba lati awọn orisun adayeba, lakoko ti awọn miiran ṣepọ nipasẹ ile-iṣẹ elegbogi. Awọn iṣiro jẹ iru mevalonate (ṣafikun. 21-3) ati pe o jẹ awọn oludije ifigagbaga ti atehinwa NMS-CoA.
Afikun 21-3. MIMỌ. Awọn ida ọpọlọ ati dida ẹda
Iṣọn-alọ ọkan inu ọkan (CHD) ni akọkọ idi ti iku ni awọn orilẹ-ede to ti dagbasoke. Dín ninu awọn iṣan iṣọn-alọ ọkan ti o mu ẹjẹ lọ si ọkan waye nitori abajade ti dida awọn idogo ọra ti a pe ni awọn pẹtẹlẹ atherosclerotic; awọn ṣiṣu wọnyi ni idaabobo, awọn ọlọjẹ fibrillar, kalisiomu, awọn didi pẹlẹbẹ, ati awọn apọju sẹẹli. Ni ọdun XX. Ifọrọwanilẹnuwo nṣiṣe lọwọ nipa ibasepọ laarin idiwọ iṣan (atherosclerosis) ati idaabobo awọ. Awọn ijiroro wọnyi ati iwadi ti nṣiṣe lọwọ ninu itọsọna yii ti yori si ẹda ti awọn oogun to munadoko ti o dinku idaabobo awọ.
Ni 1913, N.N. Anichkov, onimo ijinle sayensi ara ilu Rọsia kan ti o mọ ati alamọja ni aaye ti ẹkọ itọka, ṣe atẹjade iṣẹ kan ninu eyiti o ṣe afihan pe awọn ehoro ti jẹun pẹlu ounjẹ ọlọrọ-idaamu ti dagbasoke ibaje si awọn ohun elo ẹjẹ ti o jọ awọn ibi-aye atherosclerotic ninu awọn ohun elo ti awọn agbalagba. Anichkov ṣe iwadi rẹ fun ọpọlọpọ ọdun mẹwa ati gbejade awọn abajade ni awọn iwe iroyin Iwọ-oorun ti a mọ daradara. Laisi, data rẹ ko di ipilẹ fun awoṣe fun idagbasoke ti atherosclerosis ninu eniyan, nitori ni akoko yẹn ni aapọn ti n gbilẹ pe arun yii jẹ abajade ti ẹda ti ọjọ-ori ati pe a ko le ṣe idiwọ. Sibẹsibẹ, ẹri ti di mimọ ni ibatan kan laarin idaabobo awọ ati idagbasoke ti atherosclerosis (hypothesis), ati ni awọn ọdun 1960. diẹ ninu awọn oniwadi ti ṣalaye gbangba pe arun yii le ṣe pẹlu awọn oogun. Sibẹsibẹ, oju-iwoye ti idakeji wa titi di atẹjade ni ọdun 1984 ti awọn abajade ti iwadi jinna ti ipa idaabobo awọ ti o ṣe nipasẹ Ile-iṣẹ Ilera ti Orilẹ-ede Amẹrika (Iwadii Idena Alakoko Alakọbẹrẹ). Iwọn pataki ti iṣiro ṣe iṣiro iwọn igbohunsafẹfẹ ti ajẹsara ati awọn ọpọlọ pẹlu idinku ninu idaabobo awọ ẹjẹ ni a fihan. Ninu iwadi yii, idaabobo awọ, resini paṣipaarọ anion ti o so acids acids, ni a lo lati dinku idaabobo awọ. Awọn abajade naa ti ṣe iwuri fun wiwa titun, awọn oogun itọju ailera diẹ sii. Mo gbọdọ sọ pe ni agbaye ti imọ-jinlẹ, awọn iyemeji nipa iwulo ti ẹda ọpọlọ jẹ patapata parẹ nikan pẹlu dide ti awọn eemọ ni awọn ọdun 1980 - ni ibẹrẹ awọn ọdun 1990s.
Atilẹkọ statin ni a ṣe awari nipasẹ Akira Endo ni Sankyo ni Tokyo. Endo ṣe atẹjade iṣẹ rẹ ni ọdun 1976, botilẹjẹpe o koju iṣoro ti iṣelọpọ idaabobo awọ fun ọpọlọpọ ọdun. Ni ọdun 1971, o daba pe awọn idiwọ idaabobo awọ cholesterol le tun wa ninu awọn oluṣelọpọ olu ti awọn egboogi alailowaya ti a kẹkọ ni akoko yẹn. Fun ọpọlọpọ ọdun iṣẹ to lekoko, o ṣe atupale diẹ sii ju awọn asa 6,000 ti awọn olu oriṣiriṣi lọ, titi o fi wa si abajade rere. Abajade Abajade ni a pe ni compactin. Nkan yii ṣe idaabobo awọ kekere ninu awọn aja ati awọn obo. Awọn ijinlẹ wọnyi mu ifamọra ti Michael Brown ati Joseph Goldstein ti Ile-ẹkọ giga ti Ile-iwosan Medical Guusu ti Texas Southwwest. Brown ati Goldstein, pẹlu Endo, bẹrẹ iwadi apapọ kan o si jẹrisi data rẹ. Awọn aṣeyọri pataki ti awọn idanwo ile-iwosan akọkọ ni awọn ile-iṣẹ elegbogi ni idagbasoke awọn oogun titun wọnyi. Ni Merck, ẹgbẹ kan ti Alfred Alberts ati Roy Wagelos ṣe ifilọlẹ iboju tuntun ti awọn aṣa olu ati, bi abajade ti itupalẹ lapapọ awọn asa 18, ṣe awari oogun miiran ti nṣiṣe lọwọ. Nkan tuntun ni a pe ni lovastatin. Sibẹsibẹ, ni akoko kanna, o ti gbagbọ pe igbimọ ti awọn abere giga ti compactin si awọn aja nyorisi idagbasoke ti akàn ati wiwa fun awọn iṣiro tuntun ni awọn ọdun 1980. ti daduro fun igba diẹ. Sibẹsibẹ, nipasẹ akoko yẹn, awọn anfani ti lilo awọn eegun lati tọju awọn alaisan pẹlu familial hypercholesterolemia ti han tẹlẹ. Lẹhin awọn ijumọsọrọ lọpọlọpọ pẹlu awọn amoye ilu okeere ati Isakoso Ounje ati Oògùn (FDA, AMẸRIKA), Merck bẹrẹ idagbasoke lovastatin. Awọn ijinlẹ ti o gbooro lori awọn ọdun meji to nbo ti ko ṣe afihan ipa carcinogenic ti lovastatin ati iran tuntun ti awọn oogun ti o farahan lẹhin rẹ.
Ọpọtọ. 1. Awọn iṣiro jẹ awọn inhibitors ti NM G-CoA reductase. Ifiwera ti be ti mevalonate ati awọn ọja elegbogi mẹrin (awọn iṣiro) ti o ṣe idiwọ iṣẹ NM G -CoA reductase.
Awọn iṣiro ṣe idiwọ iṣẹ ti HMG - CoA - reductase, nfarawe bii mevalonate, ati nitorina ṣe idiwọ iṣako ti idaabobo awọ. Ninu awọn alaisan ti o ni hypercholesterolemia ti o fa nipasẹ abawọn kan ninu ẹda ẹda LDL pupọ kan, nigbati o ba mu lovastatin, awọn ipele idaabobo kekere ti dinku nipasẹ 30%. Oogun naa paapaa munadoko diẹ sii ni idapo pẹlu awọn resini pataki ti o dipọ awọn bile acids ati ṣe idiwọ gbigba ifasilẹ wọn lati awọn iṣan inu.
Lọwọlọwọ, awọn eegun ni a maa n lo nigbagbogbo lati lọ silẹ idaabobo awọ pilasima ẹjẹ. Nigbati o ba mu oogun eyikeyi, ibeere naa dide nipa awọn ipa ẹgbẹ ti a ko fẹ. Sibẹsibẹ, ni ọran ti awọn iṣiro, ọpọlọpọ awọn ipa ẹgbẹ, ni idakeji, jẹ rere. Awọn oogun wọnyi le mu sisan ẹjẹ ṣiṣẹ, tun ṣe awọn ṣiṣu atherosclerotic tẹlẹ (nitorina ki wọn ko ya kuro lati awọn ogiri ti awọn iṣan ẹjẹ ati ki o ma ṣe dabaru pẹlu sisan ẹjẹ), dapọ isọdi platelet, ati tun mu irẹwẹsi ilana ninu awọn ogiri ti awọn iṣan ẹjẹ. Ninu awọn alaisan ti o mu awọn eegun fun igba akọkọ, awọn ipa wọnyi ni a ṣafihan paapaa ṣaaju ki awọn ipele idaabobo awọ bẹrẹ lati kọ, ati pe o ṣee ṣe pẹlu isọdi iṣelọpọ isoprenoid. Nitoribẹẹ, kii ṣe gbogbo ipa ẹgbẹ ti awọn eemọ ni anfani. Ni diẹ ninu awọn alaisan (nigbagbogbo laarin awọn ti n mu awọn iṣiro ni apapọ pẹlu awọn oogun miiran ti o dinku idaabobo awọ), irora iṣan ati ailera iṣan le waye, ati nigbakan ni ọna ti o lagbara ni iṣẹtọ. Omiiran awọn ipa ẹgbẹ pupọ pupọ ti awọn eeki tun forukọsilẹ, eyiti, laanu, ṣọwọn waye. Ni opo julọ ti awọn alaisan, mu awọn eegun le ṣe idiwọ idagbasoke ti arun inu ọkan ati ẹjẹ. Bii eyikeyi oogun miiran, awọn iṣiro yẹ ki o lo nikan bi dokita rẹ ṣe iṣeduro.
Pẹlu isansa-jogun ti idaabobo awọ HDL, awọn ipele idaabobo kekere jẹ lọpọlọpọ, pẹlu arun Tangier, idaabobo ko ni ṣiṣe ni adaṣe. Mejeeji ségesège jiini waye lati awọn iyipada ninu amuaradagba ABC1. Idapo idaabobo awọ HDL ko le gba idaabobo awọ lati awọn sẹẹli ABC1, ati awọn sẹẹli idaabobo awọ ti yiyara kuro ninu ẹjẹ ati parun. Mejeeji isansa ajogun ti HDL ati arun Tangier jẹ ṣọwọn pupọ (diẹ si awọn idile 100 pẹlu arun Tangier ni a mọ ni gbogbo agbaye), ṣugbọn awọn arun wọnyi ṣafihan ipa ti amuaradagba ABC1 ni ṣiṣe ilana awọn ipele pilasima HDL. Niwọn igba ti awọn ipele HD pilasima HDL kekere ti ni ibamu pẹlu oṣuwọn giga ti ibajẹ iṣọn-alọ ọkan, amuaradagba ABC1 le jẹ ete ti o wulo fun awọn oogun ti a ṣe apẹrẹ lati fiofinsi awọn ipele HDL. ■
Awọn homonu sitẹri ti ṣẹda nipasẹ pipin pq ẹgbẹ ti idaabobo ati ohun elo ina.
Eniyan kan gba gbogbo awọn homonu sitẹriọdu rẹ lati idaabobo awọ (Fig. 21-45). Awọn kilasi meji ti awọn homonu sitẹriọdu ti wa ni adapọ ninu kotesi adrenal: alumọnieyiti o ṣe ilana gbigba gbigba ti awọn ions ailorukọ (Na +, C l - ati HC O) 3 -) ninu awọn kidinrin, ati glucocorticoids, eyiti o ṣe iranlọwọ lati ṣatunṣe gluconeogenesis ati dinku idahun iredodo. Awọn homonu ibalopọ ni a ṣẹda ninu awọn sẹẹli ti ẹda ti awọn ọkunrin ati awọn obinrin ati ni ibi-ọmọ. Larin wọn progesterone eyiti o ṣe ilana iyipo ilana-iṣe ti obinrin, androgens (fun apẹẹrẹ testosterone) ati estrogens (estradiol), eyiti o ni ipa ni idagbasoke ti awọn abuda ibalopọ ni awọn ọkunrin ati obinrin, ni atele. Awọn homonu sitẹriọdu ni ipa ni awọn ifọkansi pupọ ati nitorinaa a ṣe akojọpọ ni awọn iwọn kekere. Ti a ṣe afiwe si iyọ ti bile, idaabobo awọ kekere ni a run fun iṣelọpọ awọn homonu sitẹriọdu.
Ọpọtọ. 21-45. Diẹ ninu awọn homonu sitẹri lati ṣẹda idaabobo awọ. Awọn ẹya ti diẹ ninu awọn iṣiro wọnyi ni a fihan ni Ọpọtọ. 10-19, v. 1.
Awọn kolaginni ti awọn homonu sitẹriọdu nilo yiyọkuro pupọ tabi gbogbo awọn eefin erogba ninu “ẹwọn ẹgbẹ” ti C-17 D-oruka idaabobo awọ. Yiyọ pq ẹgbẹ ba waye ninu mitochondria ti awọn eetọ sitẹriọdu. Ilana yiyọ kuro ni hydroxylation ti awọn atomu erogba ẹgbẹ meji ti ẹwọn ẹgbẹ (C-20 ati C-22), lẹhinna isọdi ti mimi laarin wọn (Fig. 21-46). Ṣiṣẹda ti awọn homonu oriṣiriṣi tun pẹlu ifihan ti awọn eefin atẹgun. Gbogbo ifakalẹ omi ati awọn ifasẹhin ifosiwewe lakoko sitẹriọdu biosynthesis jẹ catalyzed nipasẹ awọn ohun elo iṣẹ-idapọpọ (fikun 21-1) ti o lo NА D PH, O 2 ati mitochondrial cytochrome P-450.
Ọpọtọ. 21-46. Cleavage ti ẹwọn ẹgbẹ ninu kolaginni ti awọn homonu sitẹriọdu. Ninu eto oxidase yii pẹlu iṣẹ idapọ ti o ṣe oxidizes awọn atomu carbon ti o wa nitosi, cytochrome P-450 ṣe bi agbẹru elekitironi. Pẹlupẹlu lọwọ ninu ilana naa jẹ awọn ọlọjẹ gbigbe ọkọ elekitiro, adrenodoxin ati adrenodoxin reductase. Eto yii ti pipin ẹwọn ẹgbẹ ni a rii ni mitochondria ti kotesi adrenal, nibiti iṣelọpọ iṣọn sitẹriọdu ti nṣiṣe lọwọ. Pregnenolone jẹ ipilẹṣẹ si gbogbo awọn homonu sitẹriọdu miiran (Fig. 21-45).
Awọn agbedemeji idaabobo awọ biosynthesis ni o lowo ninu ọpọlọpọ awọn ọna ipa ọna miiran.
Ni afikun si ipa rẹ bi agbedemeji idaabobo biosynthesis, isopentenyl pyrophosphate ṣiṣẹ bi iṣaju iṣiṣẹ ninu iṣelọpọ nọmba nla ti awọn ẹmu-ara ti o ṣe ọpọlọpọ awọn iṣẹ ti ibi (Fig. 21-47). Iwọnyi pẹlu awọn vitamin A, E ati K, awọn elede ọgbin gẹgẹbi carotene ati chlorophyll phytol pia, roba adayeba, ọpọlọpọ awọn epo pataki (fun apẹẹrẹ, ipilẹ adun ti epo lẹmọọn, eucalyptus, musk), homonu ologbo ti o ṣatunṣe metamorphosis, dolichols, eyiti ṣe iranṣẹ bi awọn ẹkun ipara-ọra ninu iṣelọpọ eka ti polysaccharides, ubiquinone ati plastoquinone - awọn ọkọ elekitironi ni mitochondria ati chloroplasts. Gbogbo awọn sẹẹli wọnyi jẹ isoprenoids ni iṣeto. Ju lọ 20,000 awọn isoprenoids oriṣiriṣi oriṣiriṣi ni a ti ri ni iseda, ati awọn ọgọọgọrun ti awọn tuntun ni a sọ ni gbogbo ọdun.
Ọpọtọ. 21-47. Apapọ aworan ti biosynthesis ti isoprenoids. Awọn ẹya ti julọ ti awọn ọja opin ti a gbekalẹ ni a fun ni ori-ọrọ. 10 (v. 1).
Ifiweranṣẹ (asomọ covalent ti isoprenoid, wo Ọpọtọ. 27-35) jẹ ẹrọ ti o wọpọ nipasẹ eyiti awọn ọlọjẹ idabobo lori aaye inu ti awọn sẹẹli mammalian sẹẹli (wo fig. 11-14). Ni diẹ ninu awọn ọlọjẹ, okun didi jẹ aṣoju nipasẹ ẹgbẹ farnesyl carbon 15 kan, ninu awọn miiran o jẹ ẹgbẹ 20-carbon geranyl geranyl. Awọn oriṣi meji ti awọn ikunte wọnyi pọ awọn oriṣiriṣi awọn enzymu. O ṣee ṣe pe awọn aarọ idawọle taara awọn ọlọjẹ taara si awọn awo oriṣiriṣi ti o da lori iru eepo ti a so. Iṣapẹrẹ ti amuaradagba jẹ ipa pataki miiran fun awọn itọsẹ isolete - awọn olukopa ti ọna iṣelọpọ idaabobo awọ.
Akopọ ti Abala 21.4 Biosynthesis ti idaabobo, awọn sitẹriọdu, ati Isoprenoids
Cholesterol ni a ṣẹda lati acetyl-CoA ni ọkọọkan iṣeṣiro ti iṣan nipasẹ awọn agbedemeji bii β-hydroxy-β-methylglutaryl-CoA, mevalonate, isolete dimethylallyl pyrophosphate ati isopentenyl pyrophosphate. Ikun ti awọn ẹya ti isoprene funni ti kii-cyclic squalene, eyiti cyclizes lati ṣe agbekalẹ eto iwọn oruka ati sitẹrio ẹgbẹ ẹgbẹ.
Iṣelọpọ ti idaabobo awọ wa labẹ iṣakoso homonu ati, ni afikun, o ni idiwọ nipasẹ jijẹ awọn ifọkansi ti idaabobo awọ inu, eyiti o waye nipasẹ iyipada covalent ati ilana ilana gbigbe.
Ẹjẹ ati awọn esters idaabobo awọ ni a mu nipasẹ ẹjẹ bi pilasima lipoproteins. Idapọ VLDL n ṣe idaabobo awọ, idaabobo awọ esters ati triacylglycerols lati ẹdọ si awọn ara miiran, nibiti a ti fọ triacylglycerols nipasẹ lipoprotein lipase ati VLDL ti yipada si LDL. Awọn ida LDL ni idarato ninu idaabobo awọ ati awọn esters idaabobo jẹ aiṣedeede nipasẹ awọn olugba nipasẹ endocytosis, lakoko ti apolipoprotein B-100 ni LDL jẹ idanimọ nipasẹ awọn olugba igungun awo. HDL yọ idaabobo kuro ninu ẹjẹ, gbigbe si ẹdọ. Awọn ipo ijẹẹmu tabi abawọn jiini ninu iṣelọpọ idaabobo awọ le ja si atherosclerosis ati infarction alailoye.
Awọn homonu sitẹriodu (glucocorticoids, mineralocorticoids ati awọn homonu ibalopo) ni a ṣẹda lati idaabobo awọ nipa yiyipada ẹwọn ẹgbẹ ati ṣafihan awọn abọ atẹgun sinu eto sitẹrio ti awọn oruka. Ọpọlọpọ awọn iṣiro isoprenoid miiran ni a ṣejade lati mevalonate nipasẹ isọdi ti isopentenyl pyrophosphate ati dimethylallyl pyrophosphate pẹlu idaabobo awọ.
Ren Prenylation ti awọn ọlọjẹ kan tọ wọn si awọn aaye ti o ni asopọ pẹlu awọn tan-sẹẹli ati pe o ṣe pataki fun iṣẹ ṣiṣe ti ẹkọ wọn.
Ibeere 48. Ilana ti iṣelọpọ ti awọn acids ọra giga (β-ifoyina ati biosynthesis). Iṣelọpọ ti malonyl CoA. Acetyl CoA carboxylase, ilana ti iṣẹ-ṣiṣe rẹ. Gbigbe ti Acyl Co-a nipasẹ awo inu ti mitochondria.
Akọkọ
iye phenylalanine ti jẹ
ni ọna meji:
wa ni titan
ni awọn squirrels,
wa ni
ni tyrosine.
Titan-an
phenylalanine si tyrosine nipataki
pataki lati yọ apọju
phenylalanine, niwon awọn ifọkansi giga
Awọn oniwe-majele ti si awọn sẹẹli. Eko
tyrosine ko ṣe pataki rara
nitori aini amino acid yii
ninu awọn sẹẹli aiṣedeede ko ṣẹlẹ.
Akọkọ
Ti iṣelọpọ phenylalanine bẹrẹ
pẹlu hydroxylation rẹ (Fig. 9-29), ni
Abajade ni tyrosine.
Ihu yii ti ni iyasọtọ nipasẹ ẹyọkan kan
monooxy-nase - phenylalanine hydra (zsilase,
ti o jẹ alabaṣiṣẹpọ
tetrahydrobiopterin (N4BP).
Iṣẹ ṣiṣe henensiamu tun dale lori
niwaju Fe2.
Ninu
ẹdọ jẹ ifọṣọ ni iyara siwaju
glycogen (wo apakan 7). Sibẹsibẹ awọn akojopo
glycogen ninu ẹdọ ti yọ lori
Awọn wakati 18-24 ti ãwẹ. Orisun akọkọ
glukosi bi akojopo ti pari
glycogen di gluconeogenesis,
eyiti o bẹrẹ lati mu yara ṣiṣẹ nipasẹ
Ọpọtọ.
11-29. Awọn ayipada iṣelọpọ agbara
agbara nigbati iyipada absorbent
postabsorbent ipinle. CT
- awọn ara ketone, FA - awọn ọra acids.
4-6 h
lẹhin ounjẹ ti o kẹhin. Aropo
a ti lo glycerol fun iṣelọpọ glucose,
amino acids ati lactate. Ni giga
oṣuwọn kolaginni glucagon
ọra acids dinku nitori
irawọ owurọ ati inactivation
acetyl CoA carboxylase ati oṣuwọn
p-ifosipo posi. Sibẹsibẹ,
ipese sanra pọ si ẹdọ
awọn acids ti o gbe
lati awọn ọrá de sanra. Acetyl-CoA ti dasi
ni ifoyina ti awọn acids ọra, o ti lo
ninu ẹdọ fun iṣelọpọ awọn ara ketone.
Ninu
àsopọ adipose pẹlu ifọkansi pọ si
oṣuwọn glucagon dinku oṣuwọn iṣelọpọ
TAG ati lipolysis jẹ iwuri. Iwuri
lipolysis - abajade ṣiṣe
homonu-ifura TAG lipase
adipocytes labẹ ipa ti glucagon.
Awọn apọju Rẹ Di pataki
awọn orisun agbara ninu ẹdọ, awọn iṣan ati
àsopọ adipose.
Nitorinaa
nitorinaa, ni akoko ifiweranṣẹ
iṣaro glucose ẹjẹ ti wa ni itọju
ni ipele ti 80-100 mg / dl, ati ipele ti ọra
acids ati awọn ara ketone pọ si.
Suga
atọgbẹ jẹ arun ti o waye
nitori idi tabi ibatan
aipe hisulini.
O.
Awọn ọna iṣegun akọkọ ti gaari
atọgbẹ
Gẹgẹ bi
World Organisation
ilera alakan
classified ni ibamu si awọn iyatọ
awọn ohun jiini ati isẹgun
awọn fọọmu akọkọ meji: àtọgbẹ
Iru I - igbẹkẹle hisulini (IDDM), ati àtọgbẹ
Iru II - ominira ti kii-insulin (NIDDM).
Regulation
kolaginni ti zhk Ilana igbagbogbo
kolaginni ti lcd - acetyl CoA carboxylase.
Imọlẹ yii jẹ ilana nipasẹ ọpọlọpọ
awọn ọna.
Muu ṣiṣẹ / pipin
Awọn eka ọlọlẹ iwẹ. Ninu
fọọmu aiṣiṣẹ ti acetyl CoA carboxylase
ṣe aṣoju awọn eka ọtọtọ,
ọkọọkan wọn jẹ ti awọn ipin-ọrọ mẹrin 4.
Muu ṣiṣẹ enzymu jẹ osan. O safikun
apapọ awọn eka, bi abajade
nipa eyiti iṣẹ ṣiṣe enzymu pọ si
. Inhibitor-palmitoyl-CoA. O pe
pipin ti eka ati idinku
iṣẹ ṣiṣe henensiamu.
Phosphorylation / Dephosphorylation
acetyl CoA carboxylase. Ninu
postabsorption ipinle tabi ni
ti ara iṣẹ glucagonized
adrenaline nipasẹ adenylate cyclase
eto naa ti ṣiṣẹ nipasẹ prokinase A ati
ru fojusi subunit
acetyl CoA carboxylase. Phosphorylated
he henensiamu aisise ati kolaginni ti ọra
acids ma duro.
Kò yẹ
akoko hisulini mu ṣiṣẹ fosifeti,
ati acetyl-CoA carboxylase lọ sinu
ipo diduro. Lẹhinna
labẹ ipa ti citrate waye
polymerization ti awọn protomers ti henensiamu, ati
o di lọwọ. Ni afikun si ibere ise
henensiamu, citrate ṣe miiran
iṣẹ ninu kolaginni ti LCD. Kò yẹ
akoko ninu mitochondria ti awọn sẹẹli ẹdọ
akojo citrate, ninu eyiti
awọn aloku ti acyl ti wa ni gbigbe si
cytosol.
Regulation
awọn oṣuwọn irẹlẹ.
Β-ipara-ilẹ ti ase-aye,
ni asopọ ni iduroṣinṣin si iṣẹ ti CPE ati gbogbogbo
awọn ọna ti catabolism. Nitorina iyara rẹ
ofin nipa iwulo sẹẹli
agbara i.e. nipasẹ awọn idiyele ti ATP / ADP ati NADH / NAD, bakanna bi iwọn iṣe ti CPE ati
ọna ti o wọpọ ti catabolism. Iyara
id-ifoyina ninu awọn iṣan da lori wiwa
sobusitireti, i.e.
lori iye ọra
awọn acids titẹ si ni mitochondria.
Itoju Ọra Acid ọfẹ
ninu ẹjẹ ga soke lori ibere ise
lipolysis ninu àsopọ adipose lakoko igbawẹ
labẹ ipa ti glucagon ati lakoko ti ara
ṣiṣẹ labẹ ipa ti adrenaline. Ninu wọnyi
ọra acids di
orisun pataki ti agbara
fun awọn iṣan ati ẹdọ, bi abajade ti
β-oxidations jẹ ipilẹṣẹ nipasẹ NADH ati achibl-CoA inhibiting
eka eka dehydrogenase.
Iyipada ti lara Pyruvate lara
lati glukosi si acetyl-CoA n fa fifalẹ.
Alabọde awọn metabolites kojọpọ
glycolysis ati, ni pataki, glukosi-6-fosifeti.
Glukosi-6-fositeti ṣe idiwọ hexokinase
nitorinaa irẹwẹsi
lilo ti glukosi ninu ilana naa
glycolysis. Nitorinaa, aṣẹju
lilo lcd bi orisun akọkọ
Agbara ninu iṣan ara ati ẹdọ
fifipamọ glucose fun iṣan ara ati
awọn sẹẹli ẹjẹ pupa.
Oṣuwọn id-ifoyina pẹlu
da lori iṣẹ ṣiṣe ti henensiamu
carnitine acyltransferases I.
Ninu ẹdọ, eefin yi ni idiwọ.
malonyl CoA, nkan ti a ṣẹda
pẹlu biosynthesis ti lcd. Ni akoko gbigba
glycolysis mu ṣiṣẹ ninu ẹdọ ati
Ibiyi ti acetyl-CoA posi
lati pyruvate. Akọkọ iṣakojọpọ
iyipada ccd ti acetyl-CoA si malonyl-CoA.
Malonyl-CoA ṣe idiwọ id-ifoyina ti lcd,
eyiti o le ṣee lo fun kolaginni
ọra.
Eko
malonyl-CoA lati ilana-ilana Acetyl-CoA
ifesi ni biosynthesis lcd. Akọkọ lenu
iṣelọpọ lcd iyipada ti acetyl-CoA si
malonyl CoA. Itage ayara
ifura yii (acetyl Coa carboxylase),
jẹ ti kilasi ti ligases. O wa ninu
covalently owun biotin. Ni akọkọ
co2 covalent lenu awọn ipele
sopọ si biotin nitori agbara
ATP, ni ipele 2 COO - gbe
lori acetyl-CoA lati ṣe apẹrẹ malonyl-CoA.
Acetyl CoA Carboxylase Iṣẹ ṣiṣe Enzymu
ipinnu iyara gbogbo atẹle
kolaginni aati lc
citrate mu ṣiṣẹ henensiamu ninu cytosol
acetyl CoA carboxylase. Malonyl CoA in
ni ọna idiwọ gbigbe ti o ga
ọra acids lati cytosol si iwe-iwe
iṣẹ ṣiṣe lilu mitochondria
ita acetyl CoA: carnitine acyltransferase,
nitorinaa pipa ifoyina ti o ga julọ
ọra acids.
Acetyl-CoA Oxaloacetate →
Citrate HS-CoA
HSCOA ATP Citrate → Acetyl-CoA ADP Pi Oxaloacetate
Acetyl-CoA
ninu cytoplasm Sin bi ọmọ-ọwọ bibẹrẹ
ni fun iṣakojọpọ ti lcd, ati oxaloacetate ninu
cytosol faragba awọn ayipada ninu
abajade ti eyiti pyruvate ti wa ni dida.
Cholesterol biosynthesis
Cholesterol biosynthesis waye ni endoplasmic reticulum. Orisun gbogbo awọn atomu carbon ni molikula jẹ acetyl-SCoA, eyiti o wa nibi lati mitochondria ni citrate, gẹgẹ bi inu iṣelọpọ ti awọn acids ọra. Awọn idaabobo awọ biosynthesis njẹ awọn ohun alumọni 18 ATP ati awọn sẹẹli NADPH 13.
Ibiyi ti idaabobo awọ waye ninu diẹ sii awọn ifura 30, eyiti o le ṣe akojọpọ ni awọn ipo pupọ.
1. Iṣelọpọ ti mevalonic acid.
Awọn ifasita akọkọ meji iṣakojọpọ pọ pẹlu awọn ifesi ketogenesis, ṣugbọn lẹhin iṣelọpọ ti 3-hydroxy-3-methylglutaryl-ScoA, awọn henensiamu wọ hydroxymethyl-glutaryl-ScoA reductase (HMG-SCOA reductase), dida mevalonic acid.
 |
